Adiacente Piazza San Pietro, la chiesa di Santo Spirito in Sassia, esisteva già nel VI secolo, dedicata a Maria Vergine in Sassia, detta così perchè i pellegrini provenienti dalla Sassonia vi potevano trovare aiuto materiale e spirituale.
Si dice sia stato il re dei Sassoni, Ina del Wessex, in occasione di una sua visita a Roma, a volerlo per i suoi connazionali nella città e l'edificio originario o Schola poteva ospitare un gran numero di ospiti. Si formò, dunque, tutto un quartiere, a loro dedicato, che essi chiamavano burg da cui poi il romano Borgo
Nell'817, sotto il pontificato di Papa Pasquale I, un terribile incendio danneggiò parte dei fabbricati di Borgo, ma il pontefice fece ricostruire la chiesa e la Schola, che tuttavia poi venne saccheggiata e distrutta dai Saraceni. . Tuttavia i pellegrini scemarono con l'inizio delle crociate e l'istituzione decadde finchè, nel 1198 papa Innocenzo III, fece erigere, vicino alla chiesa il primo ospedale di Santo Spirito, affidandone la costruzione e la gestione a Guido di Montpellier, cavaliere templare e già fondatore nella sua città natale della Fraternità degli Ospedalieri di Santo Spirito. L'ospedale, grazie a varie e cospicue donazioni, si ampliò e poteva ricevere un cospicuo numero di ammalati.
Da non dimenticare che lo stesso Papa diede l'avvio alla celebre istituzione della "ruota degli esposti" dove venivano lasciati i bambini abbandonati, seguiti poi dalle istituzioni religiose.

Nel 1475 la chiesa fu unita al vicino ospedale del Santo Spirito per ordine di papa Sisto IV.
Nel 1527, durante il sacco di Roma la chiesa venne danneggiata ma poi ricostruita da Antonio da Sangallo il Giovane, che ne disegnò anche la facciata, con l'approvazione di Papa Paolo III e Sisto V ne fece decorare la facciata dal Mascherino..

La navata centrale è affiancata da dieci cappelle, tutte riccamente decorate e rappresentanti, per lo più, scene collegate alle guarigioni del corpo e dello spirito da parte di Gesù..
La prima cappella a destra ha un superbo altare ornato di due colonne di alabastro agatato, ove è il quadro di Giacomo Zucca rappresentante la venuta dello Spirito Santo. Anche la tribuna è dello stesso autore.
Il ciborio, ricco di marmi, è attribuito al Palladio.
Vi sono presenti vari affreschi di Livio Agresti, un quadro ad olio del Cavallucci, Cesare Nebbia, Pompeo dell'Aquila, Pierin del Vaga.

San Giovanni Paolo II designò Santo Spirito in Sassia come Centro della Spiritualità della Divina Misericordia.
Presso la chiesa prestano servizio le Suore della Congregazione della Beata Vergine Maria della Misericordia.

La terza cappella sulla destra è attualmente consacrata alla Divina Misericordia e a Santa Suor Faustina.
Vi si trovano il quadro di Gesù Misericordioso dipinta da P. Moskal dell’anno 1994, la statua di Santa Suor Faustina Kowalska e il suo reliquiario offerto dal Santo Padre Giovanni Paolo II dopo la canonizzazione dell’Apostola della Divina Misericordia.

******

La sera del 22 Febbraio, 1931 suor Maria Faustina Kowalska, al secolo Elena Kowalsk (proclamata santa il 30 aprile 2000) annota sul suo diario : 

“La sera, stando nella mia cella, vidi il Signore Gesù vestito di una veste bianca: una mano alzata per benedire, mentre l’altra toccava sul petto la veste, che ivi leggermente scostata lasciava uscire due grandi raggi, rosso l’uno e l’altro pallido. Muta tenevo gli occhi fissi sul Signore; l’anima mia era presa da timore, ma anche da gioia grande.
Dopo un istante, Gesù mi disse: Dipingi un’immagine secondo il modello che vedi, con sotto scritto: Gesù, confido in Te.
Desidero che questa immagine venga venerata prima nella vostra cappella, e poi nel mondo intero. 
Prometto che l’anima, che venererà quest’immagine, non perirà. Prometto pure già su questa terra, ma in particolare nell’ora della morte, la vittoria sui nemici. 
(...) Io desidero che vi sia una festa della Misericordia. Voglio che l’immagine, che dipingerai con il  pennello, venga solennemente benedetta nella prima domenica dopo Pasqua; questa domenica deve essere la festa della Misericordia. Desidero che i sacerdoti annuncino la Mia grande Misericordia per  le anime dei peccatori.

Ma la santa non aveva grandi capacità per poter realizzare adeguatamente la sua immagine dipinta. Comunque ella provò, ma inutilmente. Gesù, intanto, la sollecitava, mentre i suoi superiori e onfessori erano in dubbio se credere o non credere a quanto lei andava dicendo... Questo causava una sofferenza a Faustina, anche perchè Gesù le aveva detto che se lei non avesse realizzato quanto richiesto avrebbe avuto una grandissima responsabilità nei confronti di un gran numero di anime che si sarebbero perse...

Intanto la suora era stata trasferita a Vilnius dove il suo direttore spirituale don Sopocko si impegnò ad aiutarla. Parlò con il pittore Eugeniusz Kazimirowski a cui chiese di dipingere secondo i suggerimenti di suor Faustina, impegnandosi a mantenere il segreto e rinunciando a seguire il suo modo di esprimersi per esprimersi, invece, seguendo le istruzioni della suora, che seguiva passo passo il suo lavoro, correggendo o suggerendo ritocchi, cercando di arrivare all'immagine più fedele della sua visione. Ma fu difficile, sembrava che non ci sarebbero mai riusciti. Poi alla fine, ecco, finalmente, l'immagine dela Salvatore Misericordioso, esposto per la prima volta nel 1935.

Helena Kowalska nacque da una laboriosa famiglia di contadini il 25 agosto 1905 nel villaggio di Głogowiec in Polonia, terza dei dieci figli. La sua infanzia fu tutta intrisa di preghiera e devozione a Gesù
A 16 anni, lasciò la casa paterna, per andare a lavorare come donna di servizio in alcune famiglie, ma sentiva già il richiamo della vita religiosa che riuscì ad abbracciare solo nel 1925, dopo vari tentativi presso vari conventi, finchè non entrò nella Congregazione delle Suore della Beata Vergine Maria della Misericordia a Varsavia, prendendo il nome di suor Maria Faustina.
Si diede ai lavori più umili in varie case della sua Congregazione, non facendo mai trasparire nulla dei suoi straordinari doni divini che andava registrando nei suoi diari, cercando invece di vivere strettamente unita alla volontà di Dio, confidando nella sua misericordia.
Visse in austerità e nel digiuno, vivendo esperienze mistiche e sofferenze spirituali e si offrì come vittima espiatrice per la salvezza delle anime.
Malata di tubercolosi, morì il 5 ottobre 1938 nel convento di Cracovia-Łagiewniki, a 33 anni.

Il culto alla Divina Misericordia, di cui lei era portavoce, si diffuse in Polonia e non solo, durante e dopo la seconda guerra mondiale.
E' stata beatificata da san Giovanni Paolo II il 18 aprile 1993 e santificata il 30 aprile 2000. I suoi resti sono venerati nel Santuario della Divina Misericordia a Cracovia-Łagiewniki.

La Cappella era precedentemente dedicata alla Santissima Trinità e a San Filippo Neri, decorata da affreschi del XVI sec. che rappresentano gli evangelisti, mentre sulle colonne sono raffigurati quattro dottori della Chiesa (Agostino, Attanasio, Ambrogio e Giovanni Crisostomo).
Sulla cupola, tripartita, altri affreschi ritraggono: Abramo con gli angeli, Tobia che fa ritornare la vista al padre ed Eliseo guarito dalla lebbra.
Lateralmente all'altare due quadri rappresentano Gesù che ridona la vista a un cieco e che guarisce un paralitico del pittore Livio Agresti.